[目次]

 

尋常性乾癬

 

1乾癬とは

元来欧米特に北欧に多い疾患で日本では1000人に１人程度の割合で比較的まれな疾患です。
感染することはありません。やや男性に多い傾向があります。乾癬は皮膚が赤くなり、表面に銀白色の雲母のようなフケが生じポロポロと剥がれ落ちる病気です。半数の方にかゆみを伴います。
正常な皮膚では約4～6週間で入れ替わる表皮サイクルが5～6日間と極端に短縮することで　新陳代謝が非常に活発になり、さらに炎症が加わったために生じます。
本態は免疫異常ですが、本来の体質に加えて内的要因や外的要因が関与して発症すると考えられています。悪化要因としてはストレス、肥満、感染症と皮膚への刺激がよく知られています。
1、尋常性乾癬　2、関節症性乾癬　3、膿疱性乾癬　4、滴状乾癬　5、乾癬性紅皮症の5病型があります。

 

2乾癬の種類

1、 尋常性乾癬
乾癬の90％を占めます。紅斑の表面に角質が肥厚した白い雲母のような鱗屑が付着し、フケのように皮膚から剥がれるように見えます。半数に痒みを伴います。

2、 関節症性乾癬　後の別項に詳細に記載しています
皮膚症状に加えて、関節の腫れ・痛みを認めます。爪の変化（点状陥凹・剥離・黄色）を伴うことが多いです。症状は1、末梢関節炎　2、脊椎炎　3、指趾炎　4、付着部炎　5、腱炎の5つです。爪、頭皮、臀部に乾癬の皮疹を生じる場合には関節症性乾癬によくみられる症状ですので経過観察が必要です。放置すると関節の変形をきたし日常生活に支障が出るので治療が必要です。

3、 膿疱性乾癬
全身性に乾癬患部に膿疱が生じる場合と部分的に膿疱が生じる場合に分けられ、全身性に生じた場合は「難病指定」で急激な発熱など全身症状が出るため入院が必要です。

4、 滴状乾癬
小児、若年者に多く上気道感染などの細菌感染症を契機に小豆大ぐらいの紅斑が全身に出現します。ほとんどは一過性治癒しますが、なかには繰り返したり尋常性乾癬に移行する例もあります。

5、 乾癬性紅皮症
全身に紅斑が広がり、多量の鱗屑が剥離する状態で乾癬の重症型で入院が必要です。

病型

• 尋常性乾癬 : 最も一般的なタイプ
• 滴状乾癬 : 扁桃腺などの細菌感染後、急に小さな発疹が出る場合
• 膿疱性乾癬 : 発熱とともに広範囲に赤くなり膿を生じる
• 関節症性乾癬 : 発疹とともに関節痛を伴う

 

3乾癬ができやすい場所

頭部：生え際から額、後頭部は刺激を受けやすくフケのような鱗屑と紅斑が見られます。治療に時間がかかる傾向があります。
爪：爪に小さな点状のくぼみや、黄色く濁ったり、爪が剥がれたりします。乾癬の方の50％に見られ、治療に時間がかかり内服治療が必要な場合もあります。
肘や膝：摩擦が多く初発で見られやすいところです。
腰や尻：日光が当たりにくく乾癬が発症しやすい部位です。
股と陰部：男女とも外陰部や鼠径部の部位に認めることがあります。
足のすね：乾燥しやすく摩擦による刺激を受け発症しやすい部位です。

 

4乾癬になりやすい人

1、 乾癬は肥満症患者に多い
患者さんは体脂肪・内臓脂肪を多く蓄積した肥満の傾向があります。もともと欧米に多く見られた疾患でしたが、日本人が動物性脂肪を多く摂取する食生活に変化してきたことが原因の一つと考えられています。同時にメタボリック症候群の頻度も高いことが判明し、食生活、睡眠、運動といった生活習慣の見直し、改善を図ることも重要です。

2、 日本では男性患者数は女性の2倍

3、 男性は20歳代から増え、30～40歳代が発症のピークとなり60歳以後は低下

4、 女性は10～20歳代と40～50歳代が発症ピークとなります

 

5乾癬と併存疾患の関係

乾癬ではTh17 細胞とtumor necrosis factor（TNF）-αが重要な働きをします

TNFαは乾癬の皮疹や関節炎の発症、病変維持に重要で、細胞の活性化に働きその結果インスリン抵抗性が減弱しメタボリック症候群である糖代謝異常・高脂血症・動脈硬化・心筋梗塞などを生じやすくなります。TNF-αなどの炎症性サイトカインレベルと乾癬重症度が相関するとの報告もありますMussi A et al, J biol Regul Homeost Agents 1997,11:115-118.
また乾癬皮膚症状の指標（BSA,PASI,DLQ1）のいずれかが10を超える重症乾癬ほど心血管系疾患の合併率が高いといわれていますGelfand JM et al.JAMA2006;296:1735-1741.
よって乾癬では皮膚症状が広範囲にある場合は皮膚だけではなく、糖尿病や高脂血症といった病気・併存疾患に注意する必要があります。詳しく知りたい方は別項をお読みください。

 

6乾癬の治療

乾癬の治療は症状の重症度、社会・生活状況と日常生活の質（QOL）を考慮して選択されます。
乾癬治療のピラミッド計画に示されるように上に行くほど重度の治療になります。
基本となるのは外用療法です。活性型ビタミンＤ３外用薬とステロイド外用薬と前2者の合剤の3種類あります。特に活性型ビタミンＤ３外用薬とステロイド外用薬の合剤は極めて有効です。
内服療法にはビタミンA酸（レチノイド・チガソン®）、シクロスポリン（カルシニューリン・インヒビター、ネオーラル®）、メトトレキサート（®）、アプレミラスト（PDE４阻害薬・オテズラ®）が使用できます。いずれも外用療法と併用します。
内服するにあたりそれぞれ特性があり、使用条件がありますのでよく説明を聞き理解することが大切です。
もう少し幅広く使える治療に紫外線療法のナローバンドUVB療法やPUVA療法さらにエキシマレーザー療法があります。
重症の場合、QOLが大きく阻害される場合や関節症性乾癬では生物学的製剤を用います。生物学的製剤は乾癬を生じさせると考えられているサイトカインを抑える薬で、別項の「乾癬の病態」を参照すると理解できます。生物学的製剤の特徴は表にまとめてあります。
ステロイド外用剤および内服療法のビタミンA酸（レチノイド・チガソン®）、シクロスポリン（カルシニューリン・インヒビター、ネオーラル®）、メトトレキサート（®）、アプレミラスト（PDE４阻害薬・オテズラ®）、Jak阻害剤、生物学的製剤を使います。Jak阻害剤、紫外線療法については別項で説明しておりますのでご興味のある方はそちらをご覧ください。

 

局所療法	外用療法	ステロイド外用薬 活性型ビタミンD3外用薬
	光線療法	エキシマランプ・レーザー
全身療法	内服薬	ビタミンA酸誘導体　チガソン®（レチノイド） 免疫抑制剤　ネオーラル®（シクロスポリン） PDE4阻害薬　オテズラ®（アプレミラスト）
	光線療法	全身型NB-UVB療法
	生物学的製剤	抗TNFαモノクロナル抗体　レミケード®（インフリキシマブ） 抗TNFαモノクロナル抗体　ヒュミラ®（アダリムマブ） 抗IL17Aモノクロナル個体　　コセンティクス®（セクキヌマブ） 抗IL17Aモノクロナル個体　　トルツ®（イキセキズマブ） 抗IL17受容体Aモノクロナル抗体　ルミセフ®（プロダルマブ） 抗IL23ｐ19モノクロナル抗体　トレムフィア®（グセルクマブ） 抗IL23ｐ19モノクロナル抗体　スキリージ®（リサンキズマブ）

7乾癬のかゆみ対策

一般には抗ヒスタミン薬を使用します。
妊婦・授乳婦への抗ヒスタミン薬の投与は基本的に可能です。
疫学研究とメタ解析で先天異常と関連がないとされているのは第１世代抗ヒスタミン薬と第2世代ではロラタジン（クラリチン）とセチリジン（ジルテック）ですが、鎮静性のある第1世代より第2世代抗ヒスタミン薬を選択するほうが良いです。

 

8乾癬の病態―もっと詳しく知りたい方のために

乾癬ではTh17 細胞とtumor necrosis factor（TNF）-αが重要な働きをする
乾癬の研究は急速に進み、最近ではTh17と言うリンパ球が乾癬の病態形成に大きな役割を果たしていることがわかってきました。Th17 細胞からはIL-17,21,22,10といったサイトカインが分泌され、このうちIL-17,22が表皮の増殖を起こします。
こうしたナイーブT細胞より誘導されたTh17 細胞は，樹状細胞から産生されるIL-23によって維持されます。実験的にもマウス皮膚に IL-23を皮下注射するだけで乾癬様の皮疹やIL-17A の発現が認められます。Zheng Y, et al: Nature 445: 648-51, 2007.
IL-23を産生する樹状細胞（dendritic cell；DC）は，定常状態では存在せず、感染や炎症刺激による出現する樹状細胞サブセットで、tumor necrosis factor（TNF）-α と誘導型一酸化窒素合成酵素（induced nitric oxide synthase；iNOS）を産生することから，TNF-and iNOS-producing DC （Tip-DC）と呼ばれ，バクテリアなどの感染時の自然免疫に重要な役割をしており、TNF-αのおもな産生細胞です。さらに，Tip-DC は自身が産生する TNF-αによって活性化する，いわゆる自己活性化 によって活性化します。Zaba LC, et al: J Exp Med 204: 3183-94, 2007.
また，乾癬皮疹へのDCの浸潤はT細胞の浸潤より多いことが示されており， Tip-DCの重要性が想像されます。Lowes MA, et al: PNAS 102: 19057-62, 2005.

乾癬ではTh17と表皮由来のIL-17Cが重要な働きをする
IL-17Cが表皮を肥厚させる
さて先に述べたTh17細胞やTh17細胞が産生するIL-17,22というサイトカインが乾癬発症に重要な役割を果たしていることはわかりましたが、どこから分泌され、どこに働きかけているかを知る必要があります。
IL-17が作用するには細胞にIL-17がくっつく受け皿（受容体）が必要です。
lL-17受容体には，IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC， IL-17RD（機能不明），IL-17REの5種類が知られています。すべてIL-17RAと組み合わさってペアになっています（ヘテロダイマー）。IL-17RAは表皮細胞を含め多彩な細胞に発現していますが，IL-17RAとペアを組むもう一つの IL-17受容体が，最終的にIL-17受容体がどの細胞に発現するかを決定します。
IL-17RＣはIL-17RAと同様に表皮細胞を含むいろいろな細胞に発現するため， IL-17RC/IL-17RAのペアは表皮細胞、血管内皮細胞や線維芽細胞に発現しIL-17AとIL-Fが接着します。
一方，IL-17REは表皮細胞に発現することから，IL-17RE/IL-17RAのペアは表皮細胞に発現しIL17Cが接着します。
また，IL-17RBはCD4+T細胞やTh2 細胞に発現することから，IL-17RB/IL-17RAのペア は CD4+T細胞やTh2細胞に発現しIL17E(IL25)が接着します。
乾癬皮疹部では，IL-17CはIL-17ファミリーの中で最も発現が高く，ケラチノサイトを含む様々な細胞に発現しています。表皮に発現するIL-17Cが乾癬の病態において重要な役割を果たしていることも明らかにされています Johnston A.et al:J.Immunol 190:2252-62.201。
またケラチノサイトは細菌等 の刺激によって，IL-17Cを産生することがわかってきました。前述の如く，産生されたIL-17Cは，さらにケラチノサイトを刺激し，様々なサイトカイン，ケモカインの産生を誘導することから，ケラチノサイトはIL-17Cによって自己活性化することが判明しました。
乾癬皮疹におけるIL-17A と IL-17C 発現量を比較した解析では，IL-17CはIL-17Aの125倍，乾癬皮疹で発現が増えています。Johnston A.et al:J.Immunol 190:2252-62.201。
免疫組織学的にも，IL-17Aは真皮乳頭層の一部の細胞にのみ陽性であるのに対して，IL-17Cはケラチノサイトに高発現し，加えて血管内皮細胞，白血球などにも幅広く発現していることが示されています。
こうして乾癬皮疹部では，IL-17CはIL-17 ファミリーの中で最も発現が高く，ケラチノサイト を含む様々な細胞に発現しています。 さらに，ケラチノサイトにIL-17Cを過剰発現させた，IL-17Cトランスジェニックマウスでは，乾癬様皮疹が生じることも示されており，表皮に発現するIL-17Cが乾癬の病態において重要な役割を果たしていると考えられています。Johnston A.et al:J.Immunol 190:2252-62.201。

 

関節症性乾癬

 

1関節症性乾癬とは

乾癬に罹患した方の6～42％に発症する炎症性関節炎です。関節リウマチと症状が似ていますが違う病気です。
爪、頭皮、臀部に乾癬の皮疹を生じる場合は関節症性乾癬によくみられる症状ですので注意が必要です。95％は皮膚症状と同時か皮膚症状の後に続いて発症しますが、5％は皮膚症状がなく関節炎だけ発症する患者さんもおられます。

 

2乾癬性関節炎PsAの病態・発症メカニズム

PsAの本態は乾癬皮膚でみられるケブネル現象です。腱、靭帯、関節包が骨に結合部（付着部）する部位で摩擦などの機械的刺激が繰り返されると炎症が惹起され付着部炎をおこします。
また腱や靭帯が指趾骨とこすれると指趾炎が生じ、これが爪母に波及すると９割の方に爪の異常が起こります。指趾炎では指全体がソーセージ様に腫れ、紡錘状に腫れる滑膜炎と区別されます。脊椎炎も椎間板外側の繊維輪が椎体の終板に付着する部位で生じる付着部炎です。
これは付着部の微小外傷に対して自然免疫系の活性化によりTip-DCからのIL-23がTh１７を刺激しIL17A、IL22やTNFαの分泌を誘導します。それが間葉系幹細胞を刺激し、骨増殖因子である副甲状腺ホルモン関連ペプチド（parathyriod hormone related protein :PTHrP）/Wntシグナル/骨形成たんぱく質（bone morphogenetic protein:BMPs）などを介して同部位に骨新生を引き起こし、指趾では骨棘・傍関節の骨新生像を、椎体では靭帯骨棘を画像所見で観察されるようになります。一方RAでは滑膜炎が始まりで付着部炎、指趾炎、体軸関節炎や爪病変を合併することはほとんどなく、画像所見では骨糜爛はあっても骨新生像は通常みられません。

 

3関節症性乾癬の症状

症状は1、末梢関節炎　2、脊椎炎　3、指趾炎　4、付着部炎　5、腱炎の5つです。
多くは手足の指の腫れや痛みですが、全身の関節にも炎症、こわばり、変形などが生じる例もあります。関節の炎症は左右対称でなく、障害の起こる関節も少ないのが特徴ですが、関節リウマチと非常に似ていたり、関節リウマチと合併して起こることもあります。
関節症性乾癬の関節症状は範囲、程度、経過は非常に多様です。症状が再燃と緩解繰り返し、慢性進行型（長期にわたり持続的に悪くなっていく）で、一つの関節症状から発症しても徐々に多くの関節へと移行し、脊椎炎を伴う例が増えます。急速に骨破壊を生じる例（進行例）もありますので、痛みを減らすだけでなく、骨関節症状に有効な治療を行う必要があります。関節が変形すると元に戻らなくなってしまうため、関節炎に有効な治療を早期から行い、機能障害を起こさず、日常生活のQOL（生活の質）を保つことが重要です。

1、 末梢関節炎
手指、足趾の先の関節に、はじめ非対称性に（両側ではない）炎症が生じ徐々に両側対称性に起こります。爪の症状を伴います。進行すると関節の動きが制限され、放置すると関節が破壊させ可動域の減少や関節の変形が生じます。

2、 脊椎炎
背中と頸部の関節が侵され、背中と首の痛みを生じます。痛みは休息後特に睡眠後に悪化し、体を動かすと徐々に改善されます。悪化すると最終的に脊椎が固着して脊椎の動きが極端に制限される恐れもあります。

3、 指趾（しし）炎
手足の手指・足趾全体が炎症性に腫れ「ソーセージ指」といわれる状態になり、持続すると指趾関節の破壊を生じます。

4、 付着部炎
靭帯や腱が骨に付着する部位に炎症が生じ、痛みや腫れがでます。
足底腱膜（足の裏の腱）とアキレス腱の付着部に起こりやすく、そのほか膝、肩、肘、股関節に症状がでます。

5、 腱炎
腱鞘（腱を包むパイプ）の炎症で手の指では指がこわばったり、ばね指を生じます。
また手首、足首でも生じ動かすと痛みを生じます。

 

4効果的な治療をするための評価方法

関節症性乾癬では「疾患活動性」を評価することが極めて大切です。
関節症性乾癬の「疾患活動性」とは、ひとことでいえば病気の勢いのことで、罹患年数、皮膚症状、関節症状、検査所見によって評価します。
疾患活動性を厳密にコントロールするということは、炎症を抑え関節破壊の進行を抑制するということですから、関節症性乾癬の治療においてはとても重要です。

 

5関節症性乾癬の治療

PsAではRAに対するMTX（リウマトレックス）のようなアンカードラッグは存在しません。RAに有効なMTXのPsAに対する推奨度は2、エビデンスレベルBとかなり低くなりますが、末梢関節炎に対しての全身治療薬の第一選択薬とされています。
消炎鎮痛薬（NSAID）は臨床症状（痛み）の改善を目的としては推奨されていますが、関節破壊の抑制や皮膚病変に対しての評価はありません。
また乾癬の皮膚症状に有効な全身治療薬であるシクロスポリン（ネオーラル）やエトレチナート（チガソン）はPsAには乾癬の皮膚症状に対するほど有効ではありません。
唯一PDE４阻害薬アプレミラスト（オテズラ）が関節症状への推奨度１でエビデンスレベルAです。PDE４阻害薬(Phosphodiesterase4)はcAMPを不活性型のAMPに分解する酵素で免疫細胞内のシグナル伝達を調節します。乾癬患者のＴ細胞などの免疫細胞や表皮組織ではPDE４が過剰に発現しており、細胞内cAMP濃度の低下によりTNF-α、IL-23、IL-17、INF-γなどの炎症性サイトカインの産生が亢進しています。PDE４阻害薬はPDE４を選択的に阻害し、細胞内cAMP濃度上昇させることで、上記サイトカインやケモカインなど炎症性メディエーターの産生を減少させ、同時にIL-10産生を増加させることで、過剰な炎症反応を抑制し乾癬の症状を改善させます。最近はJAK１阻害薬であるリンボック（ウパダシチニブ）が上梓されています。（詳細はJAK阻害薬の項をご参照ください）
最終的に最も有効な治療薬は生物学的製剤で有効性の高い順にTNF阻害薬＞IL-17阻害薬＞IL-12/23阻害薬の順とされています。末梢関節炎だけは経口DMARD(MTX)が IL-17阻害薬やIL-12/23阻害薬より上位に置かれています。